唐伯虎（张家辉饰）、祝枝山（欧阳振华饰）、文征明（林家栋饰）三人青梅竹马，一同受学于六艺书院，闻名于江南一带。然而树大招风，得罪宁王义子朱子健，健为了对付三人，招揽来自波斯奇才周文宾（魏俊杰饰），周文宾一为私仇、二为扬名，就不择手段击倒三人。唐伯虎、祝枝山、文征明三人揭穿了宾的劣行，致使健弃之如敝屣，幸得唐伯虎等人不记前嫌，施以援手，最后四人成为八拜之交。

3、宁王（高雄饰）赏识四人才情，引为幕僚，并安排四人研究一块刻有古怪文字的瓦片，原来瓦片乃涉及一个宝藏，而藏宝处极有可能为华太师府，唐伯虎为了宝藏、秋香，遂到太师府充当书童，易名华安。

4、唐伯虎终于发觉宁王欲夺宝藏以作谋反之资，他不欲同谋，遂佯狂玩世，在长乐坊寄情诗画，期间竟遇上微服江南的正德皇（蔡子健饰），唐伯虎更助正德皇成就一段龙凤缘，但在此时，宁王趁皇身在宫外，谋反的故事就此拉开。

四大才子的扮演者分别是：张家辉（饰演唐伯虎）、林家栋（饰演文征明）、欧阳震华（饰演祝枝山）、魏俊杰（饰演周文宾）。这是一部古装喜剧，讲述了唐伯虎、祝枝山、文征明、周文宾四位苏州文人成为八拜之交的故事。

周星驰饰演唐伯虎，自小聪慧过人、不仅外表英俊潇洒、琴棋书画样样精通、且武艺超群，位居于江南四大才子之首。

四大才子之祝枝山，陈百祥饰演。唐伯虎曾说:江南四大才子中，祝枝山最为洒脱，所谓风吹鸡蛋壳，财去人安乐，此乃祝枝山的座右铭！

陈百祥可谓香港奇才，搞笑不输周星驰，而且身兼歌手、商人、主持人。

四大才子之徐祯卿，陈辉虹饰演。曾参演过刘镇伟的《九二黑玫瑰对黑玫瑰》《天下无双》

四大才子之文征明，吴镇宇饰演。

吴镇宇与同周星驰、梁朝伟、欧阳震华、李子雄都是同一期无线演艺训练班出来的。